Alt er godt på Natural History Museum i New York: Tidligere nattevagt Larry Daley står i spidsen for de ”visuelle effekter”, da museet holder en gallamiddag i anledning af deres nye planetarium. Visuelle effekter, som i virkeligheden er museets udstillede dyr og historiske karakterer, der ved hjælp af en magisk tavle vækkes til live om natten. Imidlertid er tavlen ved at miste sin kraft, og midt under gallamiddagen går alle figurerne amok, og de ved efterfølgende ikke, hvad der er sket.